3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺是拉帕替尼(lapatinib)的中间体.拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1,ErbB-2) 酪氨酸激酶抑制剂.拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括 蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌.
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步骤1 1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯的制备
将2L DMF,邻氯苯酚(5kg),碳酸钾(5.38kg)加入反应瓶中,控温15-25℃分批加入 间氟苄溴(7.39kg),加完保温20℃反应4小时,监测原料消失,停止搅拌,将反应液加至水 中,过滤,滤饼烘干得产品1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯,8.95kg,收率:97.1%.
步骤2 4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯的制备
将1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯(8.95kg),N-溴代丁二酰亚胺(7.07kg),50L二氯 甲烷加入反应瓶中,升温至40℃,反应6小时,降至10-15℃,加入饱和碳酸氢钠水溶液终止 反应,静止分液,有机相干燥,浓缩,加入正庚烷重结晶,得4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基) 苯11.1kg,收率93.2%.
步骤3 3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺的制备
将4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯(11.1kg),25%氨水(20kg),乙醇(20L),加 入反应瓶中,加热至60℃,反应12小时.监测原料消失,冷却至10-15℃,抽滤,干燥,得3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺7.53kg,收率85%.
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