2-甲氧基-5-氟吡啶可用于制备2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶,是重要的医药中间体,为第二代TRK抑制剂LOXO-195的重要片段.现国内外针对该靶点的新药研发正处于快速发展阶段,未来对该中间体具有大量的需求.
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将2-氯-5-硝基吡啶加入到反应瓶中,加入5倍量体积的甲醇,搅拌下分批加入2.0摩尔当量的氢化钠,加完,升温至60℃保温搅拌反应3h,TLC检测2-氯-5-硝基吡啶消失,降温搅拌,抽滤,50℃鼓风干燥烘干,得类白色固体中间体1,摩尔收率87%.
将中间体1加入到反应瓶中,加入5倍量体积的甲醇,加入5%质量比的钯碳,氮气置换3次,联通氢气,升温至60℃保温搅拌反应4h,TLC检测中间体1消失,搅拌降温,抽滤,滤液旋干得浅黄色固体中间体2,50℃鼓风干燥烘干,摩尔收率81%.
将中间体2加入到反应瓶中,加入5倍量体积的质量分数为18%盐酸,降温至0℃,加入1.5摩尔倍数的硝酸钠,滴加完毕,保温反应1h,而后升至室温搅拌反应2h,再将1.5摩尔倍数的四氟硼酸加入到反应液中,升温至40℃搅拌反应2h,TLC检测中间体2消失,搅拌降温,乙酸乙酯萃取,有机相干燥,滤液旋干得中间体3油状物,50℃鼓风干燥烘干,摩尔收率61%.
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