2-氯-4-氟-(9CI)-1H-苯并咪唑是一种医药中间体,可由3-氟苯-1,2-二胺先制备4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮,然后氯代得到.有文献报道其可用于制备ATR激酶抑制剂.
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a)在室温下将3-氟苯-1,2-二胺(0.600g,4.76mmol)溶解于THF(14.82ml) 中,并添加1,1′-羰基二咪唑(0.848g,5.23mmol).将反应混合物在室温下搅拌过夜,然后在50℃下加热24小时.将混合物冷却至室温并添加在MeOH中的氨(1.5ml),并将混合物搅拌30分钟.将混合物用水(40ml)稀释且通过过滤收集所得褐色固体,用水洗涤,然后在真空中干燥,获得4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.700g,97%),其未经进一步纯化而用于下一步骤中; 1 HNMR(400MHz,DMSO-d6)6.81(2H,ddd),6.88-6.95(1H,m),10.82(1H,s),11.08 (1H,s);m/z:(ES-)M-H-,151.19.
b)将4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.7g,4.60mmol)在三氯氧磷(14.11ml,151.39mmol)中的溶液在100℃下加热18小时.将反应混合物冷却至室温并真 空蒸发过量的三氯氧磷.用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)缓慢中和残余物(注意:放热),然后用EtOAc(3×20ml)萃取混合物.将合并的有机层用饱和盐 水洗涤,然后经Na 2 SO 4 干燥,过滤并蒸发,获得2-氯-4-氟-(9CI)-1H-苯并咪唑(0.740g,94%),其未经进一步纯化而用于下一步骤中; 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.01-7.11(1H,m),7.23(1H,td),7.32(1H,s),13.59(1H,s);m/z: (ES+)MH+,171.20.
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