近年来,化学家和药理学家对含有γ-丁内酰胺骨架的化合物有着越来越浓厚的兴趣.这主要是由于γ-丁内酰胺具有细胞毒性,抗肿瘤及抗炎症等生理活性.研究发现,γ-丁内酰胺的毒性毒性要小得多,因此,有可能在癌症治疗上得到临床应用.(R)-(+)-4-羟基-2-吡咯烷酮中文别名:(R)-β-羟基-γ-丁内酰胺,英文名称:(4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-one,CAS号:22677-21-0,本品为白色至淡黄色晶体粉末,沸点:363.6℃at760mmHg,熔点:156-160℃.是制备奥拉西坦的关键中间体.奥拉西坦属于治疗脑血管疾病的药物,是第4代益智类药物,吡咯烷酮类的衍生物.
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国内外文献报道有关(R)-4-羟基-2-吡咯酮的合成路线主要有以下4条:以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料,经叠氮化,氢化,环化,氨化等步骤得到目标产物;3-羟基丁酸内酯经环氧化作用,得到3,4-环氧丁酸盐,再和甘氨酸或其衍生物环合得到;以3-羟基-4-卤代羟基丁酸衍生物为起始物,经羟基保护,环合,脱保护基,氨化等反应过程得到产物;以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺直接环合得到产物.本文直接选用固体的甘氨酰胺盐酸盐与丁烯酸酯反应,其在有机溶剂中的溶解度较差.主要的研究工作包括以下几部分:
1)优化甲氧基化工艺,将收率由80%提高到96．89%;2)筛选了醇类溶剂,酮类,卤代烃类溶剂,优选醇类溶剂甲醇;3)甘氨酰胺盐酸盐与有机酸酯反应活性较差,需要加入碱性催化剂为缚酸剂,主要筛选了氢氧化钠,碳酸钾,碳酸钠,氢氧化钾等,用于将甘氨酰胺游离出来,并使氨基显出碱性,利于反应进行,优选碳酸钠作为缚酸剂;4)改进还原工艺,因此通过筛选溶剂,以及对铂炭加氢还原工艺的研究,确定了还原时采用水作溶剂,三乙胺为催化剂.(R)-4-羟基-2-吡咯酮合成反应路线图... (R)-4-羟基-2-吡咯酮合成反应路线图
4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成
于反应烧瓶中加入甲醇100mL,4-氯乙酰乙酸甲酯60g,降温到-10℃,缓慢滴加氯化亚砜50mL,控制温度为-10-0℃.滴加完毕,于此温度下保温2h.加入0．5mL甲磺酸,减压蒸馏除去甲醇直至不出.控制水浴温度为80℃,真空度为0．09MPa.将残留物降到室温后,于100℃时开始收集馏份,得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯63．76g,收率为96．89%.
环合制备4-甲氧基-吡咯啉-2-酮
于500mL四口烧瓶中加入甲醇200mL,甘氨酰胺盐酸盐16．12g,无水碳酸钠15．46g,搅拌下滴加20g的4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯,控制时间为2-3h,升温回流24h.停止加热,过滤.用50mL甲醇泡洗,水浴将滤液减压浓缩至干,加入15mL甲醇融合析晶,于20-25℃缓慢搅拌过夜14h.过滤,用25mL甲醇洗涤,抽干,于50℃真空干燥1h,得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮17．6g,收率为85．2%.将母液继续减压浓缩至不出时,加入5mL甲醇融合析晶过夜,过滤,干燥,得到回收品1．0g,收率为5．3%,总收率为90．5%.
脱保护制备2,4-二氧吡咯啉盐酸盐
于250mL四口烧瓶中加入乙酸60mL,搅拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮5g,通入盐酸,于25-30℃连续通酸气5h.过滤,用30mL二氯甲烷洗涤2次,于80℃真空干燥2h,得到2,4-二氧吡咯啉盐酸盐4．82g,收率为85．0%.
还原合成4-羟基-2-吡咯酮粗品
于250mL四口烧瓶中加入水70mL,三乙胺2．5mL,搅拌均匀,降温到5-10℃.搅拌下分次加入5g的2,4-二氧吡咯啉盐酸盐,分次加入硼氢化钾2．77g.于5℃保温0．5h,升温到25℃保温1h,减压浓缩,水浴温度为80℃,浓缩至干.加入5mL甲醇融合结晶于20-25℃静置过夜,过滤,用10mL甲醇洗涤,抽干,于50℃真空干燥0．5h,得粗品3．42g,含量为83．91%(质量分数),折纯收率为69．23%.
手性拆分制备(R)-4-羟基-2-吡咯酮.
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