米格列奈(Mitiglinide) 由日本桔生(Kissei)制药公司研制,2004年首次于日本上市的一种新型治疗Ⅱ型糖尿病的口服降糖药,是继瑞格列奈,那格列奈后的第三个美格列脲类药物;与瑞格列奈,那格列奈及传统磺酰脲类药物相比,起效快,作用持续时间短,疗效强;具有快速促胰岛素分泌的功能,餐前服用可迅速降低患者的餐后高血糖,并不会引起低血糖反应和β-细胞衰竭.顺式全氢异吲哚(I)为米格列奈合成的关键中间体,因此,对其合成工作得到了广泛的关注.目前国内虽有米格列奈的合成报道,但是未提及其中间体顺式全氢异吲哚的制备方法.而国外文献报道的顺式全氢异吲哚合成路线有相关报道.
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(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐的合成多先合成二氢异吲哚,再催化氢化还原苯环得到.作者在重复文献方法时发现,在二氢异吲哚的制备中存在着原料难得,条件苛刻和收率低等缺点.为此,采用直接以邻苯二甲酰亚胺为原料与KOH反应制成其钾盐,再与苄基溴反应得N-苄基邻苯二甲酰亚胺,用四氢铝锂还原化合物N-苄基邻苯二甲酰亚胺中羰基得到N-苄基二氢异吲哚,然后在Pd／C催化氢化下脱保护得二氢异吲哚,最后还原苯环制得(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐.所用方法原料易得,反应条件温和,操作简便,收率高.或以顺式六氢邻苯二甲酸酐作为原料,与尿素反应,所得顺式六氢邻苯二甲酰亚胺,再经氢化铝锂还原及水蒸气蒸馏,即得目标产物(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐.两步反应收率分别为71．9%和78．3%.此方法操作简便,易于工业化生产.(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐合成反应式... (3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐合成反应式
实验操作:
N-苄基邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ)的合成
将25.0 g邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)溶于600 ml乙醇中,加热回流至固体完全溶解,得邻苯二甲酰亚胺的乙醇热溶液.另将11.4 g KOH溶于11.2 ml 蒸馏水及33.75 ml乙醇中的溶液,冰浴冷却和不断搅拌下,将邻苯二甲酰亚胺的乙醇热溶液倾入特制的KOH溶液中,析出大量白色固体,过滤得31.0 g白色邻苯二甲酰亚胺钾晶体,收率98.6%.将31.0 g邻苯二甲酰亚胺钾溶于120ml DMF中,加入29.1 g苄基溴,120℃反应5小时,冰浴冷至5℃时,将反应液倾入200 ml蒸馏水中,剧烈搅拌下析出沉淀,过滤,滤饼用蒸馏水洗涤,得36.9 g白色固体,即N-苄基邻苯二甲酰亚胺.
N-苄基二氢异吲哚(Ⅳ)的合成
向反应瓶加入21 g四氢铝锂和100 ml无水乙醚,回流温度下对置于沙氏提取器中的42.6 g N-苄基邻苯二甲酰亚胺进行溶解,氮气保护并避光反应,反应毕,加入硫酸钠.溶液破坏剩余的催化剂,过滤,滤饼用乙醚洗涤,减压浓缩,得23.4 g浅红色油状液体,即N-苄基二氢异吲哚.
二氢异吲哚(V)的合成
向100 ml高压反应釜中加入5.0 g化合物N-苄基二氢异吲哚,1.5 g 5%Pd／C和50 ml 7.2%盐酸,通入氢气并维持其内压为4×103 kPa,160℃恒温搅拌至反应结束.过滤,滤饼用蒸馏水洗涤,合并滤液.滤液用NaOH溶液中和,氯仿萃取,有机层用蒸馏水洗至水层呈中性,无水硫酸镁.干燥,减压浓缩,得1.6 g浅黄色油状液体二氢异吲哚.
顺式全氢异吲哚(I)的合成
向100ml高压反应釜中依次加入5.0 g二氢异吲哚,0.35g Adams氧化铂和50 ml冰乙酸,密封反应釜.通入氢气并维持压力103 kPa,70℃恒温搅拌6 h.反应液过滤,滤饼用乙酸洗涤,滤液减压蒸除大部分乙酸后,用氢氧化钠溶液调pH9,乙醚萃取,有机层用饱和食盐水洗至水层呈中性,干燥后浓缩,得到褐色油状液体,减压蒸馏收集110℃-114℃／16 kPa馏分,得约4.5 g淡黄色油状液体(3AR,7AS)-REL-八氢-1H-异吲哚盐酸盐.因目标产物全氢异吲哚为无色油状液体,在空气中易氧化变质丽成淡黄色固体,故制得后宜充入氮气冷藏保存.又因其盐酸盐性质较为稳定,所以也可制成盐酸盐备用.
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