氰基吡咯烷类化合物是一大类具有临床治疗价值的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase lV,DPP-Ⅳ)抑制剂.能高度选择性地抑制DPP-IV,用于治疗2型糖尿病.代表药物有诺华公司的维他列汀 (vildagliptin)和NVP-DPP728t31,百时美施贵宝公司的沙克列汀 (saxagliptin)和葛兰素史克公司的地那列汀 (denagliptin).氰基吡咯烷是该类化合物进入DPP-Ⅳ催化活性部位.与靶酶上关键氨基酸结合.使这类化合物具有高选择性和高抑制活性必不可少的结构片段.(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲腈(1)已逐渐成为一类DPP-Ⅳ抑制剂制备和生产重要的合成砌块(building bl℃k).(S)-1-N-B℃-2-吡咯烷甲腈英文名称:tert-butyl (2S)-2-cyanopyrrolidine-1-carboxylate,中文别名:(S)-2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯,CAS号:228244-04-0.
📄 详细内容
化合物(S)-1-N-B℃-2-吡咯烷甲腈的合成方法主要有以下2种:1)以L-脯氨酰胺为原料,经N-叔丁氧羰基化和酰胺脱水反应得到化合物(S)-1-N-B℃-2-吡咯烷甲腈:2)以L-脯氨酸为原料,经N-保护,羧基氨基化,N-脱保护,N-叔丁氧羰基化和酰胺脱水反应得到化合物(S)-1-N-B℃-2-吡咯烷甲腈.笔者在上述2条合成路线的基础上,参考文献以L-脯氨酸为原料,经N-叔丁氧羰基化,羧基氨基化和酰胺脱水反应得到化合物(S)-1-N-B℃-2-吡咯烷甲腈.其中制备化合物2的反应采用微波辅助合成,制备化合物3的反应中延长加料时间,使目标产物总收率达到42．3%.(S)-1-N-B℃-2-吡咯烷甲腈的合成反应式... (S)-1-N-B℃-2-吡咯烷甲腈的合成反应式
实验操作:
(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(2)的合成
在配备有回流冷凝管和尾气吸收装置的50 mL圆底烧瓶中投入0．96 g(8．38 mmol)L-脯氨酸,15 mL重蒸的四氢呋喃和0．80 mL(10．06 mmol)二碳酸二叔丁酯.置于微波反应仪中,在微波功率为470 W下反应10 min.反应结束．冷至室温,加10 mL水搅拌20 min.加入20 mL饱和食盐水和20 mL乙酸乙酯,萃取,收集有机层,水层用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,浓缩物用二异丙基醚重结晶,得1．38 g(86．0%)白色粉末.
(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(3)的合成
在配备有温度计,恒压滴液漏斗和机械搅拌的三口瓶中加入5．00 g(26．1 mmo])化合物(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸和50 mL重蒸的二氯甲烷.5．38 g(26．1 mmol)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于50 mL重蒸的二氯甲烷中,缓慢滴加至上述体系,控制温度在10-15℃之间,30 min滴加完毕,室温搅拌1 h.加入20．60 g(260 mmol)碳酸氢铵,继续搅拌反应1 h,TLC监测反应终点[移(三氯甲烷):秽(甲醇)=10:1].反应结束.过滤,收集滤液,减压蒸除溶剂.浓缩物用四氢呋喃-二异丙基醚(v／v,1／4)重结晶,得3．74 g(75.3%)白色粉末,柱层析,二异丙基醚重结晶得3．12g(62．7%)白色粉末.
(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲腈(1)的合成
在配备有温度计,氮气保护装置和恒压滴液漏斗的三口瓶中投入1．14g(6 mmol)化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺和14 mL重蒸的四氢呋喃,磁力搅拌10 min．缓慢滴加1．28 mL(9 mmol)三氟乙酸酐.控制温度在0-5℃之间,滴加完毕,室温搅拌2h,TLC监测反应终点[(三氯甲烷):(甲醇)=10:1].反应结束后用饱和碳酸氢钠调pH 8-9,搅拌20 rain.加入20 mL乙酸乙酯,萃取,收集有机层,水层用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取,合并有机层,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,浓缩物用乙酸乙酯-正己烷(v／v,1／5)重结晶,得0．81g(78．4%)白色粉末.
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