氮杂吲哚是精细化工产品的重要中间体,在医药,食品,农药,日用化学品等领域有着广泛的用途.吲哚类衍生物的合成研究也是有机化学领域的一大热点.1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯是本课题组研制中的新型男性抗生育药物的关键中间体.虽然已经有许多种氮杂吲哚及其衍生物的合成方法,但至今对1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成国内未见报道.1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯英文名称:1H-Pyrrolo[2,3-b]Pyridine-3-Carboxylic Acid, Methyl Ester,中文别名:7-氮杂吲哚-3-羧酸甲酯,CAS号:808137-94-2.
📄 详细内容
国外文献报道的1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯主要有二种合成方法,方法I反应步骤少,但原料7-氮杂吲哚价格昂贵,且反应收率低,不适合大规模生产.方法Ⅱ以丁二腈为起始物料的合成路线反应步骤稍多,但原料易得,价格低廉,适合工业生产.我们分析后采用方法Ⅱ作为合成1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成工艺,同时针对原工艺收率不高,后处理麻烦,所用试剂成本也较高的问题对各步反应进行了工艺改进,使得操作简化,成本降低,提高了收率.1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成反应式... 1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的合成反应式
实验操作:
N-叔丁基氨基亚甲基琥珀腈(1)的制备
在氮气保护的三颈瓶中加入四氢呋喃1 L,冰浴搅拌,分批加入60%氢化钠(80 g,2．0 mol).将丁二腈(120 g,1．5 mol),甲酸乙酯(147 mL,1．8 mol)和四氢呋喃1 L的混合液于半小时内滴入反应液中,室温搅拌2．5 h.冰浴搅拌,加叔丁胺(163 mL,1．53mol),30 min后用冰醋酸调节pH值为6．5-7．0,加热回流5 h.稍冷,过滤,收集滤液适当浓缩,析晶,过滤,乙醚洗涤,得白色晶体169 g,产率为69．1%.
N-叔丁基-2-氨基-4-氰基吡咯(2)的制备
在三颈瓶中加入氢氧化钾(82 g,1．5 mol)和乙醇1 L,搅拌溶解,分批投入1(130 g,0．8 mol),室温搅拌2 h.加入水300 ml,搅拌1 h.抽滤,干燥得淡黄色固体127．5 g,收率98．1%.
N-叔丁基-3-氰基-7-氮杂吲哚(3)的制备
在三颈瓶中加入2(100 g,0．6 mo])和甲苯1L,搅拌,依次加入1,1,3,3-四甲氧基丙烷(116 mL,0．7 moL)和对甲苯磺酸(11．5 g,0．6 mol),加热至95℃.冷却至室温,减压蒸干.700 mL乙酸乙酯回流.冷却过滤,浓缩滤液,石油醚重结晶,干燥得黄色粉末98 g,收率80．2%.
3-氰基-7-氮杂吲哚(4)的制备
在氮气保护的三颈烧瓶中加入无水二甲苯750 mL,投入氯化铝(180 g,1．36 mol),搅拌30 min,分批投入3(90 g,0．45 mol),加热回流8 h.冷却,倾入2N盐酸(1．8 L)中,冰浴搅拌2 h.投入硅藻土(60 g),搅拌,过滤分层.有机层用2N盐酸(300 m1)萃取.合并水层,用氢氧化钠中和至pH=2．2-2．4.抽滤,水洗,干燥得白色固体56 g,收率86．7%.
1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯(5)的制备
4(50 g,0．35 moL)与32%盐酸(500 mL)加热至70℃,搅拌25h;加入活性炭(5 g)和水(400 mL),搅拌1 h;加入硅藻土(5 g),搅拌1 h.热滤,滤液冷却,用氢氧化钠调节pH值为2．5,搅拌2 h.抽滤,水洗,干燥得白色固体52 g,收率92%.
1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在 250 mL 三口瓶中依次加入1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯4. 9 g(0. 04 mol),无水甲醇 40 mL,相应量的浓硫酸,相转移催化剂;分别装好搅拌器,蒸馏装置. 搅拌下加热,逐渐升温,蒸出乙醇至要求的液温,停止加热,自然降温,约 50℃时倒出,室温下反应物为白色固体. 用饱和碳酸钠水溶液中和产物至 pH约为 7(如体积过大可加入部分固体碳酸钠),以 20 mL氯仿萃取,合并有机层转至减压蒸馏瓶,先常压回收氯仿再减压蒸馏1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-羧酸甲酯.
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