手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点,脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂,可以用于羰基的不对称还原,羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分.其中,二苯基脯氨醇常与硼类化合物复合,形成CBS催化剂,广泛应用于不对称合成领域中手性配体与手性中间体的合成,具有巨大的市场潜力.(R)-(-)-2-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷英文名称:(R)-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol,中文别名:a,a-二苯基-N-甲基-D-脯氨醇,CAS号:144119-12-0.
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关于二苯基脯氨醇的合成方法,在国内外有很多文献报道,但是都要先后保护氨基和羧基,操作较为繁琐,或者使用原料毒性较大的光气甲苯溶液同时保护氨基和羧基.这些报道都停留在实验室合成阶段,关于其适用于工业化生产的具体工艺在国内外均未见报道.现以脯氨酸为原料,以毒性较小,操作方便的固体光气为氨基羧基保护剂,以四氢呋喃做溶剂,再经格氏试剂反应,最后水解制得目的产物.反应方程式如下. (R)-(-)-2-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷合成路线图
20g脯氨酸(0.174mol),18g三光气(0.061mol)与250mL无水四氢呋喃,加入到反应瓶中,室温搅拌,2-3h后,反应体系澄清,TLC点板(茚三酮显色)跟踪反应,确保脯氨酸反应完全.将该反应液冷却到0℃,滴加适量三乙胺,控制温度在0-5℃,TLC点板跟踪反应,待反应完全,过滤除去三乙基氯化铵,得脯氨酸-N-羧酸内酐溶液.将脯氨酸-N-羧酸内酐溶液在低温下滴入适量的溴化镁格式试剂四氢呋喃溶液中,控制温度在－5-5℃,滴加完后室温搅拌,反应完全后用1M浓硫酸淬灭格式试剂,过滤生成的硫酸镁,滤液浓缩一半,析出二苯基脯氨醇硫酸盐.产物用1mol/L的NaOH溶液和四氢呋喃的1∶1混合液溶解后,甲苯萃洗三次,收集甲苯层,干燥甲苯层,挥去溶剂,得二苯基脯氨醇的白色固体产物,在室温下,将二苯基脯氨醇,锌粉,磷酸二氢钠加入到圆底烧瓶中,加入水和甲醛水溶液,室温下反应20小时.反应结束后过滤,加入甲醇与滤液共同旋蒸后得白色固体(R)-(-)-2-[羟基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷.
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