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PD-1/PD-L1小分子抑制剂:2-苯基-5-联苯基-1,3,4-噁二唑类化合物的设计与应用

PD-1/PD-L1信号通路与肿瘤免疫逃逸免疫检查点PD-1/PD-L1信号通路的异常激活是肿瘤免疫逃逸的重要机制.在肿瘤微环境中,PD-L1过表达的肿瘤细胞通过与T细胞表面的PD-1结合,引发免疫抑制信号传导,最终导致T细胞功能耗竭.目前临床应用的PD-1/PD-L1单克隆抗体药物虽然展现出显著疗效,但仍存在免疫相关不良反应,治疗成本高以及口服生物利用度低等局限性.

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新型小分子抑制剂的结构设计

本系列化合物以2-苯基-5-联苯基-1,3,4-噁二唑为核心骨架,通过结构修饰获得46个衍生物,其中代表性化合物1在PD-1/PD-L1结合实验中显示1-100nM的抑制活性(IC50).分子结构中:

R1位引入甲基或卤素增强疏水性;
R2位通过甘氨酸,L-丝氨酸等氨基酸侧链优化水溶性;
R3/R4位引入哌啶,吡咯烷等杂环改善膜穿透性.


关键合成工艺与质量控制

核心合成路线采用'SuzukI偶联-环合'策略:

1.2-甲基联苯-3-羧酸(收率90%)与苯硼酸经钯催化偶联
2.肼解反应生成酰肼中间体(收率91%)
3.与3-(氯甲基)苯甲酰氯缩合后三氯氧磷环合构建噁二唑核(收率63%)
4.最后与氨基酸酯缩合并水解得目标产物.

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