通过分子骨架优化设计,在喹啉4位引入α,β-不饱和酰胺基团,形成具有通式V的创新结构:
核心改造策略:
1.R1位引入环丙基,吗啉等杂环结构,增强与PI3Kα激酶域的疏水相互作用
2.R2位甲氧基修饰提高细胞膜穿透性
3.丙烯酰胺双键构型锁定为E式,确保与靶点Lys802形成稳定氢键
代表性化合物9a(IC50=0.5nM)的活性达到阳性对照BEZ235的50倍,其结构中2,4-二氟苯磺酰胺基团可特异性结合PI3Kα的变构口袋.
四步关键反应:
1.WIttIg-Horner反应:4-醛基-6-溴喹啉与三乙基膦酰乙酸酯缩合,收率88%
2.碱性水解:NaOH溶液100℃处理2小时,丙烯酸乙酯转化为羧酸(收率87%)
3.酰胺缩合:EDCI/HOBt催化下与胺类试剂偶联,收率61-92%
4.SuzukI偶联:Pd(dppf)2Cl2催化硼酸酯偶联,最终产物纯度＞98%