研究发现一类具有创新结构的苯甲酰胺类化合物可作为GLP-1受体激动剂.这些化合物具有通式I所示结构,其中R1可取代基包括C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,C6-C10芳基及4-10元杂环基等多种基团.例如在优选实施例中,R1为吗啉基,四氢吡咯基或哌啶基时,通过环上的氮原子与羰基连接,表现出优异的药理活性.
合成路线上,这类化合物通常通过缩合反应制备.以2-丁氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺(A1)为例,其合成方法包括:将中间体1-1(3-氨基苯甲酰吗啉)与2-丁氧基苯甲酸在EDCI/HOBT催化下,通过缩合反应得到目标产物,产率达51%.类似方法可制备系列衍生物,如含氟,氯等卤素取代基的化合物.
通过同位素配体受体竞争性结合分析和cAMP信号检测等方法,评估了苯甲酰胺类化合物对GLP-1受体的激动活性.测试结果显示,多个化合物表现出显著的GLP-1受体激活能力.例如:
-化合物A1(2-丁氧基-N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)苯甲酰胺)的EC50为1.2nM
-化合物A16(N-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺)的EC50为0.8nM
-化合物A22(2-丁氧基-N-(3-(哌啶-1-羰基)苯基)苯甲酰胺)的EC50为1.5nM