通过对苯并氮杂卓酮母核的系统修饰,开发出具有式(I)结构特征的新型化合物.其核心结构包含苯并七元氮杂环与芳香环的稠合体系,通过在R3位引入烷基,芳基等可变基团,以及Y位氧原子或亚甲基桥键的灵活设计,实现了活性和溶解性的双重优化.
关键合成路线采用三步法:
1.以硝基吲哚甲酸为起始原料,在HATU缩合试剂作用下与二氢苯并氧氮杂卓酮胺缩合
2.采用钯碳/甲酸铵体系选择性还原硝基
3.通过酸碱成盐工艺制备水溶性更好的盐酸盐形式
传统GP抑制剂如CP-91149存在明显缺陷:
-水溶解度低于0.01mg/mL
-口服生物利用度不足5%
-难以形成稳定盐型
本研究开发的化合物通过结构优化,实现了多重改进:
1.引入极性基团使游离态溶解度提升至25.6μg/mL
2.盐酸盐形式的溶解度跃升至26.3mg/mL
3.体外渗透性实验显示肠吸收率提高8倍