通过分子设计策略对MIT进行结构改造,在噻唑环C2位引入苯基侧链增强亲脂性,同时在C5位嫁接胍基提高水溶性.这种两亲性结构设计使化合物能更好地穿透细菌细胞膜,与靶点结合.特别是引入含氟,三氟甲基等电子效应基团后,分子与细菌酶系统的相互作用显著增强.实验室测试显示,含三氟甲基的衍生物IVd对大肠杆菌的MIC值低至0.5μg/mL,效果达到MIT的32倍.
该系列化合物的制备采用三步连续反应:
第一步缩合反应:以4-对氟苯基苯甲醛等醛类化合物与3-氨基苯甲硫酰胺为原料,在乙醇溶剂中70℃反应6小时,收率达90%;
第二步环化反应:中间体与3-氯乙酰丙酮在相同温度下反应3小时构建噻唑母核;
第三步修饰反应:加入氨基胍盐酸盐和氯化锂催化剂,完成胍基引入.