芳杂环取代炔烃类化合物作为PAK4抑制剂的开发与应用

芳杂环炔烃化合物的结构创新

基于结构生物学研究,设计了一类具有式(I)特征的芳杂环炔烃化合物:

核心结构包含吲哚/吲唑等氮杂环与吡咯并[2,3-b]吡啶的共轭体系,通过炔键连接环己醇修饰基团.X₁-X₃位置的可变取代(如卤素,烷氧基,磺酰基等)显著影响了化合物与ATP结合域的结合模式,其中R₁为三氟甲基时表现出最优活性.

代表性化合物的活性评价

实施例1化合物(1-((3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙炔基)环己烷-1-醇)在酶水平IC₅₀达到12nM,其作用机制包括:

竞争性占据PAK4的PH结构域

抑制Cdc42-Rac1的结合界面

降低BAD蛋白Ser136位点磷酸化水平

动物实验显示,10mg/kg剂量可使B16黑色素瘤模型肿瘤体积缩小62%,且与PD-1抗体联用时抑瘤率提升至81%.这类结构作为PAK4抑制剂原料药已进入中试放大阶段,其冻干粉针剂型正在开展稳定性研究.