稠环吡啶酮类化合物作为KRasG12C突变蛋白抑制剂的研究进展

稠环吡啶酮类化合物的结构特征

研究发现,具有通式(I)结构的稠环吡啶酮类化合物在KRasG12C抑制方面表现出显著优势.这类化合物的核心骨架由吡啶酮与稠合环系构成,其中:

R1基团可选择氢,氘,卤素等小分子取代基
Ar环为5-12元芳香环或杂环,可增强靶标结合特异性
Z位点(O或NR5)的差异显著影响化合物亲脂性
丙烯酰基侧链通过与靶蛋白半胱氨酸共价结合实现抑制

化学合成路线与工艺优化

合成这类化合物的关键步骤包括:

过渡金属催化偶联:使用钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)实现芳基硼酸与吡啶酮骨架的偶联,反应溶剂优选四氢呋喃/水混合体系.中试生产时需控制钯残留低于10ppm.

缩环反应:采用双(三甲基硅基)胺基锂(LIHMDS)在DMF中100℃条件下促进环化,该步骤收率可达75-85%.

丙烯酰化修饰:在二氯甲烷体系中,以DIPEA为碱,0℃下缓慢滴加丙烯酰氯,避免双键聚合副反应.