针对耐药性问题,本技术开发的碳链环己二酰亚胺类化合物通过三大创新点实现突破:首先在核心结构采用通式(I)的刚性环己二酰亚胺骨架,其中Y为CH2或C(O),M1-5至少含1个碳原子;其次在Z位置引入NR11基团(R11为苯基/吡啶基),通过π-π堆积增强CRBN结合力;最后在R9位点引入C1-6烷基或卤代烷基,调节溶解性与膜穿透性.
典型化合物如4-(4-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯腈(实施例1),其合成路线包含三个关键步骤:
钯催化SonogashIra偶联:以4-乙炔基苯甲醛与3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯腈为原料,氰基硼氢化钠还原胺化得中间体1c(产率64%)
钯/铜催化的炔烃偶联:中间体1c与3-(4-碘-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮在DMF中80℃反应4小时,获得炔基连接体1e(产率75%)
氢化还原:10%Pd/C催化下,乙酸乙酯/THF混合体系中氢气还原炔烃为乙基(产率51%)