硝基咪唑杂环类化合物是一种新型的抗结核药物,其通式(I)如所述.这类化合物具有双重作用机制,既能抑制结核分枝杆菌的蛋白质合成,又能抑制细胞壁霉菌酸的合成,对结核分枝杆菌具有很强的活性.此外,这类化合物首过效应较少,有效生物利用度较高,在治疗结核病及相关适应症时具有使用剂量少,副作用小的优点.
以化合物Ib为例,其合成路线如下:
(1)将2,4-二硝基咪唑(化合物2)加入到R-脱水甘油丁酸酯(化合物7)中,在氮气保护下,加入适量DMF,升温至50-60℃反应10-20小时,直至化合物2消失,加大量水,甲基叔丁基醚萃取,水洗,浓缩得到淡黄色胶状物,即为化合物3.
(2)将化合物3溶于二氯甲烷中,加入3,4-二氢-2H-吡喃(DHP,2.0eq.),吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS,0.3eq.),室温搅拌反应过夜至原料消失.有机相水洗2次,无水硫酸钠干燥后浓缩除去溶剂得到产物,即为化合物4,直接用于下一步反应.
(3)将步骤(2)所得化合物4溶于甲醇,于0℃加入1.0eq.Cs2CO3,反应1-3小时,过滤,浓缩母液,用己烷和乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体,即为化合物5.
(4)将5.0克化合物5溶于甲醇,室温滴加盐酸乙醇(1.0eq.),搅拌反应1h,减压浓缩溶剂,得到淡黄色固体,即为化合物8,直接用于下一步反应.
(5)向步骤(4)所得化合物8中缓慢滴加MsCl(3.0eq.),室温搅拌反应15h,反应完毕,浓缩旋干得到黄色混合物,加入水打浆2h,过滤,干燥,得到淡黄色固体即为化合物9.
(6)将化合物9用DMF溶解,加入12eq.NaN3,并升温至70℃反应15h,反应完毕后加水稀释,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,干燥,浓缩后得到褐色固体产物即为化合物10.
(7)将化合物10溶于无水甲醇,依次加入三乙胺(5.0eq.),1,3-丙二硫醇(5.0eq.),室温反应0.5-2h后,减压除去溶剂,得到灰褐色粘稠固体即为化合物11,直接用于下一步反应.
(8)当目标产物的结构式中R为H:将化合物11用DMF溶解,加入2.5eq.乙酸,1.2eq.芳醛ArCHO,室温搅拌20mIn后再入2.5eq.NaBH3CN,室温反应过夜至原料消失.加水和乙酸乙酯稀释,搅拌分层,水相再用乙酸乙酯萃取2次,合并有机相,干燥,浓缩,快速柱层析得到淡黄色产物.