在乳腺癌发生发展中,ERα受体过度激活会促进肿瘤细胞增殖.研究发现,2-羰基苯并噻吩衍生物能选择性抑制ERα阳性细胞,如MCF-7细胞的IC50值最低达到0.98μM(XH10),而对ER阴性细胞MDA-MB-231几乎无抑制作用.该选择性源于其分子结构中的氧乙基苯氧基等片段与受体结合域的精确匹配.
化合物的合成采用模块化策略:
1.以对甲氧基苯甲醛为起始原料,经Knoevenagel缩合得到中间体(2)
2.二氯亚砜酰化构建噻吩环关键骨架(3)
3.通过格氏反应引入苯甲酰基(5)
4.苄基保护酚羟基后进行亲核取代反应(9)
5.最终经三溴化硼脱保护得到目标产物
工艺难点在于低温格氏反应控制(0℃下5小时)和芳醚键的选择性形成(Cs2CO3催化,50℃反应18小时).