本文以五味子丙素的烷氧基联苯类化合物联苯双酯(DDB)为先导物,通过生物电子等排和骨架迁移等新药设计原理,设计了一系列具有迈克尔受体结构的烷氧基联苯/查尔酮杂合类化合物.这些化合物不仅保留了联苯双酯的烷氧基联苯药效团,还通过改变迈克尔受体的电子云密度,使其更容易与Keap1的半胱氨酸残基结合,从而增强其抗氧化和抗炎活性.
合成路线主要包括以下步骤:首先,联苯双酯经过水解,乙酰化和醇解反应生成中间体VII,随后通过羟醛缩合反应与取代苯乙酮或4-羟基苯乙酮反应生成目标化合物.对于含有氰基的化合物,通过取代苯甲酸甲酯与乙腈反应生成中间体IX,再与中间体VII反应得到目标产物.
通过PCR和Westernblot实验,测试了目标化合物对Nrf2下游抗氧化基因HO-1,NQO1和SOD的mRNA和蛋白水平的影响.实验结果表明,化合物1c和1d能够显著提高抗氧化基因的表达,且表现出剂量依赖性.其他化合物如1a,1b,1e,1f,1g,1h,1I,1j,2a和2b也表现出类似的活性,其中化合物1c的效果最为显著.这些结果证明了烷氧基联苯/查尔酮杂合类化合物在抗氧化和抗炎药物开发中的潜力.