本文所述的炔类化合物具有结构式(I),其中X为N或CH,R1为取代的芳基或杂芳环,R2为H或C1-C6烷基,R3为取代的环烷基或杂环.这类化合物及其药学上可接受的盐,异构体,溶剂合物,晶型或前药可用于治疗或预防由BCR-ABL激酶过量表达引起的疾病,包括伊马替尼耐药性突变和新增的突变.这些化合物可以通过抑制BCR-ABL激酶的活性,进而抑制肿瘤细胞的增殖.
炔类化合物的制备方法主要包括以下步骤:
1.通过式A化合物与式B化合物反应生成式C化合物.式A化合物首先与酰化试剂(如三氯氧磷,二氯亚砜等)反应,再与式B化合物进行缩合反应.缩合剂可选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),丙基磷酸酐(T3P)等.
2.式C化合物与三甲基((三丁基甲锡烷基)乙炔基)硅烷在催化剂(如四三苯基膦钯,双(二亚苄基丙酮)钯等)的作用下生成式D化合物.
3.式D化合物与R1X在催化剂(如碘化亚铜与四三苯基膦钯)和氟离子盐(如四丁基氟化氨)的作用下生成目标化合物(I).
4.通过水解反应或酰化反应进一步合成最终产物.