STING(StImulatorofInterferonGenes)通路的发现为癌症免疫治疗提供了新的思路.STING是先天免疫系统中的一个关键传感器,能够对感染和肿瘤生长做出反应,协调免疫反应.在细胞质中,环GMP-AMP合成酶(cGAS)与来自病原体或宿主受损细胞的双链DNA(dsDNA)结合,产生小分子配体环GMP-AMP(cGAMP).cGAMP与内质网(ER)上的STING二聚体结合后,STING被TANK-bIndIngkInase1(TBK1)磷酸化.磷酸化的STING招募转录因子干扰素调节因子3(IRF3),并促进TBK1磷酸化IRF3,导致IRF3二聚体转移到细胞核,与IFN-β启动子结合,导致IFN-β和其他细胞因子的产生.这些细胞因子的释放能够激活免疫系统,增强抗肿瘤免疫反应.
本发明制备的杂环酰胺类化合物能够强烈激活STING通路.通过细胞实验检测化合物刺激人外周血单核细胞系PBMC细胞产生的I型干扰素IFNβ变化,发现这些化合物能够显著增强IFNβ的释放.例如,实施例化合物的EC50值均小于10μM,显示出其对STING通路的强烈激活作用.这些结果表明,杂环酰胺类化合物具有成为免疫佐剂或抗肿瘤药物的潜力,特别是在治疗与STING活性相关的疾病中,如癌症,自身免疫性疾病和感染性疾病等.