以N-((2S)-1-((1R,2S,5S)-2-(2-(2-氯-2-氟乙酰基)-2-(((S)-5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲基)肼-1-羰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺为例,其合成路线如下:
首先,将4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-酮与氯甲酸苄酯反应,生成5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-羧酸苄酯.随后,通过羟醛缩合反应生成6-(羟基甲亚基)-5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-羧酸苄酯.接着,通过与肼基甲酸叔丁酯反应,生成2-((1R,2S,5S)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯.最后,经过脱保护反应,生成目标化合物.
通过HCoV-OC43和HCoV-229E病毒的体外抑制实验,本公开化合物表现出显著的抗病毒活性.例如,N-((2S)-1-((1R,2S,5S)-2-(2-(2-氯-2-氟乙酰基)-2-(((S)-5-氧代-4-氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲基)肼-1-羰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺对HCoV-OC43的EC50值为0.04μM,显示出高效的抑制作用.