本文介绍的2,4-二取代喹唑啉类化合物,其结构通式如下:
其中,4位上的取代基为氟苯乙酰胺基,2位上的取代基为苯基及苯基上的取代基为丙烯酰胺和哌嗪.以下为该化合物的具体制备步骤:
步骤1:将2,4-二氯喹唑啉溶解在异丙醇中,加入对苯二胺和DIPEA,升温至75-85℃反应3-5小时,减压抽滤得中间体1.
步骤2:将中间体1溶解在四氢呋喃中,加入对氟苯乙酰氯和三乙胺,升温至20-30℃反应1-3小时,减压浓缩得中间体2.
步骤3:将中间体2,4-氟-3-硝基苯胺和三氟乙酸溶解在仲丁醇中,升温至75-85℃反应3-5小时,柱层析分离得中间体3.
步骤4:将中间体3,N-甲基哌嗪和碳酸钾溶解在仲丁醇中,升温至100℃反应11-13小时,柱层析分离得中间体4.
步骤5:将中间体4,水合肼和雷尼镍加入甲醇中,冰浴反应后减压抽滤,浓缩得中间体5.
步骤6:将中间体5溶解在四氢呋喃中,加入丙烯酰氯和TEA,冰浴反应后减压浓缩,柱层析分离即得最终产物.
通过MTT法测试了该化合物对NCI-H1975,HCC827,A549和A431细胞的抗增殖活性.结果显示,该化合物对高表达EGFRL858R/T790M的细胞(如NCI-H1975和HCC827)表现出了显著的抗增殖活性,其半数抑制浓度分别为3.03±0.27μM和2.80±0.75μM.相比之下,对表达野生型EGFR的A549和A431细胞的抗增殖活性较低,半数抑制浓度分别为18.3±1.17μM和14.5±1.11μM.
此外,该化合物在抑制EGFR磷酸化方面表现出了高效的选择性,能够有效阻断下游信号通路的激活,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖.