现有合成方法存在三个主要缺陷:采用2-巯基甲苯为原料需超低温条件(###78℃)和严格氮气保护,邻碘苄胺路线涉及贵金属催化(钯催化剂用量达5mol%),而2-氨基苯硫醇工艺需高温(120℃)长时间反应(12-24小时).这些方法在工业化放大生产时面临设备要求高,安全风险大等问题,特别是金属残留问题严重影响原料药质量,迫使生产企业不得不增加纯化成本.
新工艺采用硫代酰胺与4-氟-1-(羟基甲苯磺酰氧代)碘苯(HFBI)在六氟异丙醇(HFIP)中的[3+2]环加成反应.HFIP作为绿色溶剂工厂优选介质,其强氢键作用能稳定氧鎓离子中间体,使反应在25℃即可高效进行.关键步骤包括:
1)磺酰氧基碘苯试剂活化硫原子,形成硫正离子活性中心
2)氮原子亲核进攻构建五元杂环骨架
3)芳基迁移完成分子内重排
该路线无需过渡金属催化,避免使用高压反应设备,10分钟内即可完成转化,原子利用率达85%以上.