通过对茚满酮,哌啶等核心骨架的系统修饰,研究人员成功开发出具有式(XXV)结构的环胺化合物.关键结构特征包括:
J位点:优选5,6-二甲氧基茚满酮等芳香杂环
B连接链:-(CH2)r-或含双键的烯烃链(r=1-3)
立体构型:当R1为茚满酮时形成手性中心,其中(S)-构型活性显著提高
体外实验显示,该类化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)的IC50值最低可达0.0016μM(实例65),较传统药物四氢氨基吖啶提高近500倍.关键活性数据表现为:
1.高选择性:对丁酰胆碱酯酶抑制活性弱100倍以上
2.长效性:大鼠体内作用持续时间超过12小时
3.安全性:半数致死量LD50＞1000mg/kg(大鼠口服)
特别值得注意的是,作为专业的超低温反应工厂,可采用-78℃低温条件完成的Aldol缩合反应(方法C),可有效控制副产物生成,使实例224的纯度达到99.8%以上.