以3-碘-4-甲基苯甲酸为起始原料,通过五步关键反应构建目标分子骨架:
1.酰胺化反应:在K2CO3/THF体系中,原料1与含叔丁基二苯基硅醚(TBDPS)或Boc保护胺的化合物2缩合,产率可达85%
2.肼解反应:采用N2H4-H2O/乙醇体系脱除甲基,转化率为89%
3.闭环构建恶二唑环:通过苯磺酰氯介导的分子内脱水环化,在二氯甲烷中实现高效转化
4.SuzukI偶联反应:使用Pd(PPh3)2Cl2/CuI催化体系,与吡啶衍生物进行碳-氮键偶联
5.保护基脱除:三氟乙酸处理Boc基团或TBAF脱硅醚,最终获得四种活性化合物10a-10f.
通过MTT法测定化合物对K562,HL60和KG1a细胞的抑制活性,数据显示:
化合物10f对K562细胞的IC50值达0.37μM,优于阳性对照药ponatInIb
含硫代氨基甲酸酯结构的10f展现广谱抑制活性,对T315I突变株保持纳摩尔级抑制能力
分子对接模拟表明,10f的恶二唑环与激酶ATP结合域的Glu286形成关键氢键,而三氟甲基苯基则深入疏水口袋