山酮串色酮类化合物作为TGR5激动剂的合成与应用研究

山酮串色酮化合物的结构创新性

该系列化合物采用独特的'双色酮骨架串联'结构(通式I),其显著特征包括:

1.通过SonogashIra偶联构建炔基桥接单元,R₁-R₈可选用氟,甲氧基等取代基增强膜穿透性
2.R₉芳环引入吡啶,吲哚等杂环,显著提高对肠道TGR5的选择性
3.cLogP值控制在4-7之间,符合VIeth提出的'反五规则'优化药代动力学参数

规模化合成路线详解

以化合物HYH41的合成为例,关键步骤包括:

第一阶段:左翼色酮构建
1.邻羟基苯乙酮与DMF-DMA缩合(收率82%)
2.碘关环反应获得3-碘代色酮核心(氯仿溶剂,75℃)
3.与5-乙炔基吡啶偶联(PdCl₂(PPh₃)₂/CuI催化)

第二阶段:右翼色酮制备
1.金属钠介导的乙酰化反应构建1,3-丁二酮中间体
2.路易斯酸催化关环(盐酸/甲醇回流)
3.三氟醋酸银促进的碘代反应