四氢异喹啉类化合物作为凝血因子XIa抑制剂的研究进展

四氢异喹啉核心结构的创新设计

研究表明,在四氢异喹啉的1位引入苯甲酰胺基团,并在5位连接含杂环的取代基(如1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶),可增强对因子XIa的抑制活性(IC₅₀达0.54-6.21nM).例如,化合物在R₁位置引入3-氯-2-氟苯基三氮唑时,不仅提高靶点亲和力,还通过降低喹啉环电子云密度改善药物代谢特性.

关键合成技术与工艺优化

合成路线以乙醛酸乙酯与邻溴苯乙胺缩合为起点,经以下关键步骤:

Boc保护:采用二碳酸二叔丁酯构建中间体5-溴-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸;

SuzukI偶联:以钯催化剂连接硼酸酯化杂环,如4-频哪醇硼酸酯-5,6-二氢吡啶;

酰胺缩合:通过HATU/DIPEA活化羧基,与4-氨基苯甲酸叔丁酯缩合.