基于对现有药物局限性的分析,研究团队开发了一系列具有α-氰基-α,β-不饱和羰基结构的嘧啶类化合物.此类化合物能与靶蛋白形成可逆性共价结合,既保持了共价抑制剂的强效性,又降低了不可逆结合导致的脱靶毒性和免疫原性风险.
代表性化合物LY系列的核心结构包含:
C1-C8烷基/芳基取代的R1基团(如特戊基,苯基,吡啶基)
含氮杂环的R2基团(如N-甲基哌嗪基,吗啉基)
关键的α-氰基丙烯酰胺结构单元
这种分子设计使化合物能同时满足与ATP结合口袋的空间互补性和与Cys797残基的特异性结合要求.
合成采用模块化策略,关键步骤包括:
以2-硝基-5-氟苯甲醚为起始原料,经还原-硝化序列制得2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺
2,4-二氯嘧啶与N-甲基吲哚在三氯化铝催化下偶联
哌啶乙酸催化下的Knoevenagel缩合反应构建α-氰基丙烯酰胺骨架