嘧啶三环类化合物在KRAS-G12D抑制剂中的关键作用与合成路径

嘧啶三环类化合物的结构设计与活性优势

通过分子结构优化,得到通式(I)所示的嘧啶三环类化合物,其核心骨架包含4-12元杂环基,芳基或杂芳基,并可通过取代基(R¹-R⁹)调节亲脂性与靶向性.例如:

环A优选7-12元含氮桥杂环或螺杂环,如氮杂环庚烷基,增强与KRAS蛋白的疏水相互作用;

Y键联基团(-O-,-S-等)影响分子构象稳定性;

R²引入乙炔基萘结构,通过π-π堆积增强与突变位点结合.

代表性化合物实施例1(LC-MS:m/z604.2)在KRAS-G12D-CRAF结合抑制试验中IC₅₀<50nM,显著优于对照化合物.

关键合成路线与工艺优化

以4-溴-7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲腈(中间体C)为例,其合成路线包含:

烯丙基化反应:2-烯丙氧基-4-溴氯苯在二乙基氯化铝催化下重排为2-烯丙基-3-溴-6-氯苯酚(收率79%);

环化反应:甲苯中对甲苯磺酸催化分子内FrIedel-Crafts反应,构建二氢苯并呋喃骨架(收率81%);

硝化与还原:三氟乙酸/硝酸体系硝化后,氯化亚锡还原得5-氨基-7氯衍生物(总收率77%).

最终通过SuzukI偶联(1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化)引入萘基乙炔片段,收率达53.9%.