目前已知的BTK抑制剂,如IbrutInIb,虽然能够与BTK上的半胱氨酸残基选择性,不可逆地形成共价键,从而抑制B细胞中过度活跃的细胞生存信号,但其存在溶解性差,血浆蛋白结合率高,生物利用度低等问题.因此,开发新型,高效且安全的BTK抑制剂具有重要意义.
为了寻找新型的BTK抑制剂,研究人员设计并合成了一系列结构新颖的咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物.这类化合物具有较高的BTK抑制活性,并且安全性较好.这些化合物通过以下步骤合成:
中间体III的合成:化合物II与氯甲酸苄酯在第一种碱和第一溶剂中反应,生成中间体III.
中间体V的合成:中间体III与化合物IV在催化剂和配体作用下在第二溶剂中反应,生成中间体V.
中间体VI的合成:中间体V与酸在第三溶剂中反应,生成中间体VI.
中间体VIII的合成:中间体VI与化合物VII在N,N'-羰基二咪唑或双(三氯甲基)碳酸酯作用下,在第二种碱和第四溶剂中反应,生成中间体VIII.
中间体IX的合成:中间体VIII在钯碳作用下进行氢化反应,生成中间体IX.
化合物I的合成:中间体IX与化合物X在缩合剂和第三种碱作用下在第六溶剂中反应,生成目标化合物I.