该系列化合物通过脲键连接3,5-二甲氧基苯基与取代嘧啶基团,形成独特的双靶点结合域.以Y6和Y13为代表的活性化合物在嘧啶4位引入碘代甲氧基苯胺或三氟甲基苯胺等取代基,显著增强了与FGFR活性口袋的相互作用.分子对接模拟显示,3,5-二甲氧基苯基部分可嵌入EGFR的ATP结合位点,而嘧啶环上的取代苯胺则通过氢键网络与FGFR的铰链区形成稳定结合.
该系列化合物的制备采用三步法合成路线:
1.中间体I合成:以4-氨基-6-氯嘧啶为原料,在KI催化下与取代苯胺缩合,通过TLC监测反应进程,经柱层析纯化得到6-(取代苯胺基)嘧啶-4-胺;
2.中间体II制备:3,5-二甲氧基苯胺与三光气在0℃下反应生成异氰酸酯,需严格控制滴加速度以避免副反应;
3.目标产物组装:中间体I与II在甲苯溶剂中70-80℃回流8-10小时,经碳酸氢钠溶液洗涤后获得终产物,纯度>95%(HPLC).
其中Y13(三氟甲基取代)的生产对无水环境控制要求严格,反应釜需提前用氮气置换,后处理阶段需采用-20℃低温结晶提高收率.