基于天然产物胡椒碱骨架的化合物因其结构新颖性和多样性,成为几丁质酶抑制剂研究的热点.含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物(如式I-1和式I-2所示)通过结合多个药效基团,表现出优异的几丁质酶抑制活性和广谱杀虫效果.
含当归内酯的胡椒环类化合物(式I-1)的制备方法:以取代胡椒醇为原料,经过活性二氧化锰氧化得到取代胡椒醛,再与3-芳基甲酰基丙酸在浓硫酸和乙酸酐条件下环合生成中间体5-芳基-3H-呋喃-2-酮.最后,取代胡椒醛与中间体通过克脑文盖尔缩合反应,得到目标化合物I-1.
含硫代噻唑烷酮的胡椒环类化合物(式I-2)的制备方法:以胡椒醛为原料,与甲酰甲撑基三苯基磷通过WIttIg反应生成3,4-亚甲二氧基肉桂醛.同时,取代苯基异硫氰酸酯与巯基乙酸甲酯在三乙胺催化下环化生成中间体3-苯基-2-噻吩并噻唑啉-4-酮.最后,通过克脑文盖尔缩合反应,生成目标化合物I-2.
在制备过程中,研究发现,溶剂极性对WIttIg反应的产物构型有显著影响.使用非极性溶剂时,可选择性获得单一构型(E-型)的烯烃产物,为类似反应提供了重要的方法借鉴.
实验表明,含胡椒碱骨架的化合物对几丁质酶OfCht-I,OfChI-H和β-N-乙酰己糖胺酶OfHex1均表现出显著的抑制活性.部分化合物对亚洲玉米螟表现出多靶酶抑制活性,且对人几丁质酶无抑制作用,具有良好的选择性.此外,这些化合物对小菜蛾,粘虫,棉铃虫,蚜虫,螨虫和蚊子等多种农业及卫生害虫均表现出优良的致死效果.
例如,在杀玉米螟幼虫的实验中,部分化合物表现出与商品化药剂相当的杀虫活性.在针对小菜蛾,粘虫和棉铃虫的测试中,含胡椒碱骨架的化合物也表现出显著的致死率.此外,这些化合物对蚜虫和朱砂叶螨也表现出一定的防治效果.