该化合物的合成以3-溴-4-甲氧基苯甲酸乙酯为起始原料,经过七步关键反应:
1.迈克尔加成:在Pd(OAc)₂催化下与3,3-二甲氧基丙烯偶联,收率提升至75%的关键在于加入四丁基醋酸铵作为相转移催化剂.
2.氰基引入:采用氰化亚铜在115℃实现芳香亲核取代,需严格控制反应时间48小时以避免副产物生成.
3.手性构建:通过(R)-二苯基脯氨醇三甲基硅醚诱导的不对称合成,SFC检测显示ee值达99.7%.
最终产物经MItsunobu反应环化,使用三正丁基膦/ADDP体系在四氢呋喃中完成大环构筑,HPLC纯度达99.8%.
生物测试数据显示(表9),该A晶型对ROS1野生型的IC50为0.73nM,而对耐药突变体ROS1-G2032R仍保持1.52nM的强效抑制.与已上市药物相比:
对TrkA的选择性比EntrectInIb提高37倍(IC50:458nMvs12.4nM)
对ALK的抑制活性比CrIzotInIb降低16倍(IC50:28.3nMvs1.8nM)
细胞实验表明(表10),其对Ba/F3CD74-ROS1-G2032R突变细胞的增殖抑制IC50为3.21nM,显著优于RepotrectInIb(5.87nM).动物实验中,1.5mg/kg剂量组即可实现83.5%的肿瘤生长抑制(TGI),且未观测到实验组小鼠体重显著下降.