本文所述含氮杂环类化合物具有新颖的三环核心骨架(式II结构),其中:
α环:5-6元含氮芳杂环或其饱和衍生物(如吡咯酮,嘧啶二酮),可通过氧代修饰调节电性
β环:作为连接单元,通过Y/Z/W原子与γ环形成碳碳单键
γ环:芳环/芳杂环(如苯环,吡啶)携带2,4-二氟苯氧基等疏水基团
关键取代基设计包括:磺酰胺侧链增强水溶性(如乙磺酰胺),三氮唑并哒嗪模块提高对BD1口袋的选择性.代表性化合物II-11(IC50=12nM)通过氨基甲酸乙酯与BRD4的Asn140形成氢键网络,其活性较先导化合物(+)-JQ1提升3倍.
核心合成策略采用SuzukI偶联构建关键碳碳键:
硼酸酯中间体制备:以3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺为原料,与联硼酸频那醇酯在Pd(dppf)Cl2催化下反应(收率90%)
杂环模块构建:如6-氯-3-甲基-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-8-胺通过肼基哒嗪环化获得
最终偶联:微波辅助条件下,钯催化剂(XPhosPdG3)实现芳基-杂环交叉偶联(反应温度80-110℃)