化合物的合成采用三步关键反应路线:
1.尼克酰胺骨架构建:以6-氯烟酸甲酯为起始原料,与甲胺水溶液在甲醇溶剂中-5~50℃反应,收率可达99.1%,该步骤通过控制滴加速度和温度避免双甲基化副产物;
2.硫脲桥键形成:间氨基苯酚/硫酚与中间体在DMF中80-120℃缩合,加入叔丁醇钾作为相转移催化剂,将传统的8-12小时反应缩短至5小时;
3.异硫氰酸酯加成:采用固体光气替代剧毒光气,在氯仿溶剂中-5℃至回流分段控温,使3-三氟甲基-4-氯苯异硫氰酸酯收率提升至80.5%.
通过MTT法检测显示,JYG04对HCT-116(IC50=1.2μM),MDA-MB-231(IC50=1.8μM)的抑制活性较索拉非尼提升3-5倍.特别值得注意的是,多靶点抗肿瘤化合物供应商开发的JYG17在血管生成抑制实验中展现独特优势:0.1μM浓度下对HUVECs管腔形成的抑制率达92%,显著优于阳性对照.Westernblot分析揭示其能同时下调VEGFR2(Tyr1175)和PDGFRβ(Tyr751)磷酸化水平,证实多靶点作用机制.