该类化合物的制备采用'两步亲核取代'策略:
第一步以2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料,在乙醇溶剂中与氨基甲基吡啶衍生物发生亲核取代,引入4位甲磺酰胺基团.该步骤需严格控制胺试剂当量(1-1.5倍)及反应温度(回流条件).
第二步通过钯催化Buchwald-HartwIg偶联反应,在叔丁醇体系中接入2位苯胺基团.采用Xphos配体工厂生产的Xphos配体与Pd2(dba)3催化剂可使收率提升至40%以上.特别值得注意的是,微波辅助加热可将传统12小时反应缩短至3小时.
通过酶活性实验发现,5-氟代衍生物(实施例5)对FAK的IC50达到1.2nM,这是因为:
1.氟原子的强电负性能稳定激酶ATP结合域的构象
2.甲磺酰胺基团与Lys454形成盐桥
3.吲哚-2-酮片段插入疏水性口袋
在靶向抗肿瘤药物生产领域,这类化合物的独特优势在于能同时阻断FAK自磷酸化(Y397位点)和Src蛋白结合域.