本研究开发的通式(I)化合物通过苯并呋喃环与2-咪唑啉的特定连接方式,实现血糖浓度依赖性响应.当空腹血糖正常时活性较弱(Δ血糖≤2mmol/L),餐后高血糖状态下效力显著增强(Δ血糖达4mmol/L),这种智能调控特性使其安全性优于传统药物.
核心结构中的R1-R7取代基组合至关重要:2-吡啶基(R6)增强靶向性,C1-4烷氧基(R5)调节脂溶性,卤素原子(R4)可提高代谢稳定性.例如化合物(7)的2,3-二氢苯并呋喃结构使EC50值较对照降低58%,而三甲基取代的化合物(17)显示更强的组织穿透性.
方法A采用7-苯并呋喃羧酸为起点,经酰胺化,成腈,格氏反应等五步构建骨架:
SOCl2将羧酸转化为酰氯,NH4OH酰胺化(收率85%)
草酰氯脱水生成7-氰基苯并呋喃(收率99%)
2-吡啶锂亲核加成,酸性水解得酮中间体(收率54%)
膦酰基乙酸三乙酯WIttIg-Horner反应构建丙烯酸酯
钯碳催化氢化后,三甲基铝/乙二胺环合得目标物
方法E针对5-卤代衍生物:
铑催化氢化5-氯苯并呋喃(收率91%)
乙酸介质中溴代(收率92%)
格氏试剂与2-氰基吡啶缩合(收率38%)
关键中间体(37)经NaHg还原,最终产物(38)显示6.2倍的选择性指数