通过Westernblot和流式细胞术分析发现,EM-2与EPI联用可引发独特的'自噬流阻断'现象:
1.自噬标志物LC3-II和p62蛋白呈浓度依赖性累积
2.内质网应激相关蛋白GRP78表达持续激活
3.细胞内活性氧(ROS)水平升高至基础值的2.7倍
这种不完整自噬状态导致DNA损伤标记物γ-H2AX表达量随时间线性增长(R2>0.95),进而通过p53-ATM通路触发Caspase级联反应.实验数据显示,联合用药组较单药组早凋亡细胞比例提升3.2倍,且该效应可被抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)逆转.
在表阿霉素耐药株MDA-MB-231/EPI模型中,EM-2展现出突破性效果:
单用EPI的IC50为2.499μM(耐药指数5.99)
联用EM-2(4.191μM)后EPI的IC50降至0.095μM
克隆形成抑制率达82.6%(单药组仅37.4%)
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