本方法以叔亮氨酸为起始原料,通过两步反应合成目标产物.首先,叔亮氨酸与三氟乙酸酐在DCC存在下反应生成2-三氟烷基噁唑-5(2H)酮中间体.该中间体在手性双官能团叔胺脲类催化剂的作用下,与偶氮羧酸酯发生不对称加成反应,最终以高产率,高对映选择性得到光学活性苯并羧酸酯类化合物.
关键反应条件包括:反应温度控制在0℃至30℃,最优温度为25℃;反应需在氧气或空气氛围下进行,以氧气最为理想;反应溶剂可选自甲苯,二氯甲烷,四氢呋喃等多种有机溶剂.催化剂选用1R,2R-环己烷-1,2-二胺衍生的叔胺脲,其结构中的3,5-双三氟甲基苯基对提高催化效率和选择性具有重要作用.
在工艺优化过程中,进行了多因素实验以确定最佳反应条件.通过考察催化剂种类,原料当量比,反应时间等参数,最终确定:叔亮氨酸:DCC:三氟乙酸酐:偶氮羧酸酯:催化剂的最佳摩尔比为2:8:2.4:1:0.05-0.10.反应温度控制在25℃,第一步反应时间为8小时,第二步为12小时.
通过该优化工艺,目标产物的收率可达84-96%,光学纯度ee值在89%-96%之间.产物经过硅胶柱层析纯化后,可采用HPLC对其手性纯度和总收率进行精确测定.