新型三环类化合物通过其独特的结构特征实现对3CL蛋白酶的特异性抑制:
核心结构:以式I所示的稠合三环体系为骨架,通过X(O/S),Q(化学键/S/O/CH2),U(化学键/S/O/CH2)等连接基团构建刚性结构
关键修饰位点:
-R3位引入硫氰基(-SCN)或巯基(-SH)
-R1/R2位进行卤素,烷基,芳基等多样性修饰
-M位采用-(CH2)n-骨架或环烷基取代
代表性化合物A8-2(含硫氰基)的IC50值达0.322±0.032μM,在细胞实验中显示对SARS-CoV-2复制的显著抑制效果(抑制率>80%).
该系列化合物的通用合成路线包含关键步骤:
1.酰化反应:以甲苯为溶剂,温度梯度控制(0℃→80℃)
2.亲核取代:乙腈体系中与硫氰酸钾60℃反应4小时
3.后处理:采用乙酸乙酯/水体系萃取,柱层析纯化(PE:EA=8:1)