DYRK2(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶)是CMGC家族中的一员,研究表明其在细胞周期调控中起关键作用.DYRK2通过磷酸化26S蛋白酶体的Rpt3亚基(Thr25位点)促进肿瘤细胞的S/G2期进程,而这一过程的缺失可以显著抑制肿瘤的发生和发展.因此,DYRK2被认为是潜在的新型抗肿瘤靶点.
当前,针对DYRK家族的选择性抑制剂主要集中在DYRK1A,而针对DYRK2的研究相对较少,且其活性和选择性也较差.本文所述的化合物通过化学衍生和优化,成功筛选出对DYRK2具有高活性和选择性的抑制剂,为肿瘤治疗提供了新的可能性.
本文所述的抗肿瘤化合物具有通式I或通式II所示结构.通式I中,R1代表氢,酰基,磺酰基,可被取代的苯基,吡啶基,呋喃基,噻吩基或末端可被氨基,氰基,酰胺基取代的C1-C12直链或支链烷基.R2,R3和R4则分别代表不同的取代基,如甲基,乙基,羧基等.
通式II中,R5代表与通式I中R1类似的取代基,R6则代表氢,羧基,酯基,酰胺基等.通过多轮化学衍生和优化,最终筛选出了对DYRK2具有高活性的化合物.例如,化合物I-6和I-20对DYRK2的IC50值分别为0.009μM和0.01μM,且对其他DYRK家族成员具有较高的选择性.