基于前期研究成果,本研究以5-氨基-1-(3-氯-2-吡啶基)-4-(5-甲硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)-吡唑为核心结构,通过氨基取代反应构建系列衍生物.在无水四氢呋喃体系中,采用氢化钠作碱,与碘甲烷,溴化苄等烷基化试剂反应,经柱层析纯化获得目标产物.典型反应条件为:
合成路线示例:
1.中间体(1.1mmol)与氢化钠(2.27mmol)在10mL无水THF中活化
2.缓慢加入碘甲烷(1.3mmol),室温反应5小时
3.减压蒸馏后以石油醚/乙酸乙酯(40:1)柱层析纯化
该方法成功制备了包括N-甲基,N-苄基,N-烯丙基等12种衍生物,其中苄基衍生物收率达51.6%,熔点154-155℃;甲基衍生物收率40.5%,具有97-98℃的明确熔点.
通过心叶烟枯斑法评估化合物活性,测试浓度500μg/mL时发现:
-N-丙基取代物2号化合物治疗活性达58.5%
-N-(4-氟苄基)取代物11号与宁南霉素相当(56.1%vs51.0%)
-N-(吡啶-2-甲基)取代物13号活性51.2%