在omarIglIptIn的合成过程中,N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃(化合物2)作为一种关键的手性中间体起着重要作用.目前关于omarIglIptIn的合成研究较为有限,仅有两家公司开发了两个专利方法.对于化合物2的合成方法,主要文献报道有以下两种:
方法一中,通过2,5-二氟苯甲醛在碱性条件下与硝基甲烷反应生成硝基乙烷类化合物,随后进行氧化得到酮,再与1,1二碘甲烷乙烯反应得到硝基取代的二氢吡喃类化合物,经过两次还原及两次色谱纯化后最终得到目标产物.这一方法虽然理论上可行,但由于涉及到多次纯化步骤,收率低,成本高昂,不具备工业生产的可行性.
方法二采用二苯甲酮保护的甘氨酸乙酯为起始物料,制备混旋的炔丙基甘氨酸衍生物,进一步转化为相应的WeInreb酰胺,再与2,5-二氟苯基溴化镁反应得到混旋的中间体N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-氨基戊-4-炔,通过不对称催化还原构建两个手性中心,避免使用昂贵的手性柱拆分,大幅降低了成本.然而,此方法的起始物料选择导致路线复杂,增加了工业化生产的难度.
为解决上述问题,本研究提出了一种更为经济高效的手性氨基吡喃酮类化合物N-Boc-(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3-氨基-5-氧代-四氢-2H-吡喃的合成方法.
该方法的关键在于合成N-Boc-1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代-2-S-氨基戊-4炔(化合物4)的纯S手性构型.具体合成步骤如下: