3-喹啉基二氢吡啶类化合物的合成与应用

关键合成路线与工艺优化

该化合物的合成主要采用三步缩合策略:
第一步:以3-苯氧基喹啉-5-甲醛为起始原料,与4-乙酰氧基乙酸乙酯在二氯甲烷中经哌啶催化缩合,获得关键中间体4-乙酰氧基-2-(3-苯氧基-喹啉-5-亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯(收率85%).
第二步:中间体在异丙醇中与3-氨基-丁烯腈进行环合反应,控制温度80℃反应20小时,形成二氢吡啶母核.

心血管药理作用机制

该化合物通过双重机制发挥治疗作用:
1.增强心肌收缩力:在离体豚鼠心脏实验中(Krebs-HenseleIt溶液灌注),0.01μM浓度即可使左心室收缩幅度增加42%,该效应源于对心肌细胞L型钙通道的调控.
2.血管舒张作用:能剂量依赖性地降低冠状动脉灌注压(EC₅₀=3.2nM),其机制与一氧化氮信号通路激活相关.特别的,含三氟甲基取代基的衍生物(如表1中实施例15)表现出最优的血脂渗透性(logP=2.8).