本文合成了一系列β-咔啉酰色氨酰色氨酰氨基酸苄酯类化合物,其通式中AA选自Val,Ile,Gly,Pro,Leu,Ser,Tyr,Ala,Trp,Phe,Met,Asp,Lys,Glu和Thr残基.合成路线包括以下步骤:
L-色氨酸与甲醇在二氯亚砜存在下反应生成L-色氨酸甲酯.
在浓盐酸存在下,对异丙基苯甲醛与L-色氨酸甲酯缩合生成1-(4-异丙基)-苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯.
利用二氧化硒进行氧化反应,将四氢-β-咔啉衍生物转化为β-咔啉-3-羧酸甲酯.
通过皂化反应,将β-咔啉-3-羧酸甲酯转化为β-咔啉-3-羧酸.
L-色氨酸与苯甲醇在多聚磷酸存在下反应生成L-色氨酸苄酯.
Boc-Trp与L-色氨酸苄酯在二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下缩合生成Boc-Trp-Trp-OBzl.
通过脱保护反应,将Boc-Trp-Trp-OBzl转化为Trp-Trp-OBzl.
1-(4-异丙基)-苯基-β-咔啉-3-羧酸与Trp-Trp-OBzl在HBTU和HOBt存在下缩合生成目标化合物.
上述合成路线经过优化,具有较高的产率和较好的纯化效果,适用于规模化生产.
通过MTT实验,评估了合成化合物对K562和HL60肿瘤细胞的增殖抑制活性.结果表明,化合物5a-o在低浓度下对肿瘤细胞具有一定的抑制作用,且未观察到明显的细胞毒性.其中,化合物5I在1μmol/kg剂量下对S180荷瘤小鼠的抑瘤率达到80%以上,显示出显著的抗肿瘤活性.
进一步的剂量效应实验表明,化合物5I的抗肿瘤作用具有剂量依赖性.在1μmol/kg剂量下,其抑瘤效果显著优于对照组和阳性药物阿霉素.此外,化合物5I在治疗过程中未引起小鼠死亡或神经毒性反应,显示出较低的毒副作用.