该系列化合物以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料,首先与炔丙基溴在碳酸钾催化下发生亲核取代,生成中间体1(收率92%).随后通过VIlsmeIer-Haack甲酰化反应引入醛基得到中间体2,该步骤采用三氯氧磷/DMF体系,需在严格无水条件下进行.关键的羟醛缩合步骤中,中间体2与噻唑烷二酮在醋酸钠存在下发生克脑文格尔缩合,形成α,β-不饱和酮结构(中间体3).最终在铜催化下,通过点击化学完成[3+2]环加成,构建含三唑环的核心骨架.
在苯环取代基优化中发现,三氟甲基取代衍生物(Ⅰ-18)展现最强抑制活性(IC50=0.10μM),较阳性对照齐墩果酸(IC50=5.33μM)提升53倍.酶动力学研究表明,该化合物通过混合型抑制机制与PTP1B结合:LIneweaver-Burk双倒数图显示随着抑制剂浓度增加,Km值增大而Vmax减小,说明化合物既能与游离酶结合,也能与酶-底物复合物作用.这种独特的作用模式使其在开发抗糖尿病靶向药物方面具有显著优势.