突破性地采用两步一锅法实现无金属催化合成,反应体系以DMF为溶剂,在0-50℃温和条件下,通过端炔化合物,仲胺衍生物与N-卤代酰亚胺的多组分反应完成构建.具体合成路线为:
1.端炔与仲胺在极性溶剂中预先形成烯胺中间体
2.N-卤代酰亚胺(NBS或NCS)在DABCO催化下对双键进行亲电加成
实验数据显示,采用该工艺生产β-卤代烯胺酸酯工厂级产品时,平均收率可达70%以上,最高能达到85%(如实施例5),远超传统金属催化方法的45-50%收率.
在放大生产过程中,关键控制点包括:
-反应温度严格控制在±2℃范围内
-N-卤代酰亚胺的加料速度控制在0.5-1mL/mIn
-后处理采用三级逆流萃取工艺提升回收率
该化合物的卤素活性位点可进一步衍生化,通过SN2取代反应引入含N,S,P等杂原子的功能基团.临床试验表明,以其为中间体合成的吡唑并嘧啶类化合物对蛋白激酶抑制活性提升3-5倍.在抗肿瘤药物研发领域,基于该骨架开发的9,14-二氮类固醇类似物已进入临床前研究阶段.