醇类化合物广泛存在于药物和天然产物中,将羟基转化为含氟基团(如CF3O,CF3S,CF3,HCF2等)能够显著改善化合物的物理化学性质及生物活性.然而,C-OH键具有较高的活化能(85-91kcal/mol),通过断C-OH键来实现这些反应具有一定的挑战性.目前,三氟甲氧基化,三氟硫甲基化,三氟甲基化反应都是通过特殊的氟化试剂或预先将底物的羟基转化为易离去基团来实现的.
2019年,肖吉昌教授课题组报道了利用R3P/ICH2CH2I体系实现脱羟基二氟甲基化反应,但R3P/ICH2CH2I需要当量使用.因此,醇的直接催化脱羟基氟烷基化反应仍有待开发.要实现醇与α,α-二氟烯醇类化合物的直接取代,关键在于找到一种高效的催化剂来活化羟基.六氟异丙醇(HFIP)作为一种具有酸性质子,亲核性弱的极性溶剂,已被证实能够在温和条件下通过氢键网络作用代替LewIs酸实现各类反应.可利用HFIP的氢键网络作用同时活化醇羟基和烯醇硅醚,实现了HFIP催化下的醇与α,α-二氟烯醇硅醚的脱羟基氟烷基化反应,合成了一系列α,α-二氟酮类化合物.
合成α,α-二氟酮类化合物的方法包括:在催化剂的作用下,醇类化合物与二氟烯醇硅醚类化合物在有机溶剂中进行反应,反应结束后经过后处理得到目标产物.反应式如下:
R1,R2,R3独立地选自氢,C1~C4烷基,取代或未取代的芳基,取代或未取代的乙烯基或炔基,芳基上的取代基选自卤素,羟基,C1~C4烷氧基,乙烯基上的取代基为苯基或萘基;R4选自取代或未取代的芳基,其上的取代基选自卤素,C1~C4烷氧基.
作为优选,R1,R2,R3独立地选自氢,甲基,取代或未取代的苯基,苯乙烯基或乙炔基,苯基上的取代基选自氟,氯,甲氧基;R4选自取代或未取代的苯基,其上的取代基选自氟,氯,甲氧基.
催化剂可选自酸,LewIs酸或氟代醇,如乙酸,苯甲酸,三氟醋酸,六氟异丙醇等.有机溶剂可为二氯甲烷,三氯甲烷,乙腈或甲苯.反应温度为室温,反应时间为2~12小时.醇类化合物,二氟烯醇硅醚类化合物和催化剂的摩尔比为1.0:0.05~0.15:1.0~1.1.
后处理步骤包括:反应结束后,减压除去溶剂,浓缩物经柱层析分离纯化得到α,α-二氟酮类化合物.