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N-烷基取代吡啶酮类化合物的合成方法与应用

N-烷基取代吡啶酮类化合物的合成背景N-烷基化的2-吡啶酮是天然产物和药物分子中重要的骨架单元.传统合成N-取代的2-吡啶酮的方法包括直接构建2-吡啶酮结构或对2-吡啶酮骨架进行N-功能化,而后者通常被认为是一种更直接和高效的方法.然而,2-吡啶酮和2-羟基吡啶之间的互变异构容易导致难以专一性地得到N-烷基化产物.在碱存在的情况下,通过2-吡啶酮的去质子化,然后亲电试剂的亲核攻击,不可避免地会得到N-/O-烷基化产物的混合物.在过去的十年中,为了提高转化率和区域选择性,更多的注意力转向了反应条件的改进.尽管如此,反应底物范围通常仅限于活化的亲电试剂,如苄基卤代物,而且通常需要在升温条件下进行,转化率和区域选择性仍然不令人满意.最近,人们已经开发了用于构建N-烷基2-吡啶酮的过渡金属催化反应.在过渡金属催化剂存在的情况下,苄基/丙炔基的[1,3]-重排也是可行的.虽然在某些条件下也可以实现直接的N-烷基化,但反应物的选择受到了严格的限制,通常是活性连烯或烯丙醇衍生物.考虑到重氮化合物的稳定性和储存问题,更稳定和更安全的腙类化合物,硫叶立德和其它卡宾替代物也被开发了出来,但是诸如贵金属催化剂,反应选择性以及底物需要预功能化等缺点仍然严重阻碍了其实际应用.因此,探索一种简单,高效且不涉及过渡金属的区域选择性N-烷基取代吡啶酮类化合物的策略具有重要意义.
📌 参考资料/链接:
《有机合成工艺研究与开发》 (尼尔 G. 安德森 著, 陈芬儿 主译, 化学工业出版社, 2018)

📄 详细内容

N-烷基取代吡啶酮类化合物的合成方法

将吡啶酮类化合物与邻二羰化合物加入到相应溶剂中混合之后,在促进剂三价膦的存在下,在温和的环境条件下实现C-N键的高效构筑,进而得到一系列N-烷基取代吡啶酮类化合物;具体操作步骤如下:

在反应容器中加入吡啶酮类化合物,邻二羰化合物,三价膦以及溶剂,在室温下搅拌反应,反应完毕后,除去溶剂,经柱层析简单分离得到目标产物脂类化合物;其中,R1为取代烷基或者(杂)芳基,R2为取代烷基或者(杂)芳基,R为取代烷基,卤素,硝基,醛基,酮基,酯基,取代烷氧基,取代芳氧基中的一种或多种取代;所述的活化试剂为三价膦化合物,结构为:其中,R3,R4,R5为取代烷基或者芳基或者烷氧基或者芳氧基或者烷胺基或者芳胺基中的一种.

所述的溶剂为四氢呋喃,乙腈,1,2-二氯乙烷,二氯甲烷,N,N-二甲基甲酰胺以及甲苯中的一种或几种的混合物,优选为甲苯.进一步的,所述的吡啶酮类化合物具有烷基,卤素,硝基,醛基,酮基,酯基,取代烷氧基,取代芳氧基中的一种或多种取代基团.进一步的,所述的邻二羰化合物为取代或未取代的芳基甲酰甲酯或邻二酮类化合物.


反应条件优化

进一步的反应条件优化包括:三价膦为具有PR3R4R5结构的化合物,其中R3,R4,R5分别为取代烷基或者芳基或者烷氧基或者芳氧基或者烷胺基或者芳胺基中的一种,优选为六甲基三胺基膦.所述的吡啶酮类化合物,邻二羰化合物与三价膦试剂用量比为1.0~1.2:1.0:1.0~1.3,优选为1.1:1.0:1.1.所述的邻二羰化合物浓度为0.25~1.0M,优选为0.25.所述的反应温度为25~50℃,优选为25℃.所述的反应时间为1~4小时,优选为1.5小时.



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